Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学波动

细胞质塑造是保有肝细胞人体内可塑性的必要状况，并不需要合力本体适应胚胎发育里的各种叠加，以及快速反应间歇性或引发等环境挑战。细胞质对人体内的抑制与其其本质叠加密切相关，其其本质叠加主要依赖于结合和内斗这两个忽略的动态全过程。细胞质子宫塑造对于细胞质结合和内斗至关重要，而动力备受体所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过调控该机制来控制结合-内斗的各种心理因素。近年来研究工作见到，定坐落于细胞质子宫的i-AAA备受体底物YME1L能通过调控OPA1借助于对细胞质结合和内斗的控制，其缺陷则会加剧肝细胞人体内异常。然而，YME1L在细胞质备受体恒定抑制里的功用仍不甚清楚。2019年11年末7日，来自法国马克思主义-史瓦西脊椎动物衰老研究工作所的Thomas Langer教授（法国美国国家科学院研究员）随同的团队在Nature杂志发表了一本书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L直线是人体内-细胞质各种心理因素这一互作全过程里细胞质备受体不稳定的的翻译后调控心理因素。谷氨甲基胺可以作为TCA反向的另一种碳源来保有柠檬酸素质，这对在无锚定状况下生长的肝细胞尤为重要。通过紧密结合缩放肝细胞接球体静态，原作者见到YME1L对于肝细胞谷氨甲基胺利用以及肝细胞接球（spheroids）演化成功用这两项。相比较于单层肝细胞，肝细胞接球里YME1L裂解素质实着上升，而在YME1L突变或敲除肝细胞里这些裂解的隐含素质则会引发上调。由于肝细胞接球里水蒸气含量较高，原作者推测间歇性诱导因子HIF1α有可能严重影响了YME1L的隐含素质，实验表明HIF1α的确能作出贡献YME1L裂解素质的上升。此外，YME1L备受体素质在肝细胞接球或低氧培养的肝细胞里减少，而由于YME1L在隐含YME1L突变体的肝细胞里素质不稳定的，这种上升趋势有可能反映了YME1L的自裂解甲醛。为探明YME1L自裂解甲醛的原因，原作者进行了计量备受体质第一组分析，见到当野生型MEF肝细胞转移至间歇性平衡状态时，其细胞质总备受体含量实着减少，而YME1L敲除肝细胞无明实叠加。在间歇性平衡状态下，都有备受体质长号底物残基、细胞质脂质转移备受体、OPA1等与细胞质人体内有关的29种YME1L裂解素质则会引发YME1L抑制上升。因此，YME1L酪氨酸的备受体分解能保有常氧状况下的细胞质备受体不稳定的，并能在间歇性状况下塑造细胞质备受体第一组。此外，原作者见到YME1L缺陷肝细胞的肝细胞接球生长障碍并不是这些肝细胞固有的细胞质边缘所加剧的。之后研究工作见到间歇性和谷氨甲基胺缺乏则会抑制mTORC1接收机，原作者在此见到YME1L酪氨酸的备受体分解则会加剧mTORC1中下游靶标rRNA备受体S6的去磷酸化，正常人肝细胞mTORC1抑制剂处理后YME1L裂解素质下调，而YME1L敲除肝细胞则不则会出现该叠加。细胞质备受体分解备受mTORC1的实着抑制，即mTORC1的诱导能抑制YME1L对备受体的甲醛，而mTORC1的抑制则作出贡献YME1L酪氨酸的备受体分解。原作者进一步研究工作见到，mTORC1抑制平衡状态下YME1L酪氨酸的备受体分解通过甲醛备受体长号底物和脂质转移备受体，能在很大程度上限制细胞质的脊椎动物制备，并在人体内上重取而代之相连旧的细胞质，以便为回补反应保有TCA反向的素质。月里，原作者研究工作了mTORC1是如何严重影响YME1L酪氨酸的备受体分解的。mTORC1能通过作出贡献芳香烃产生来保有脊椎动物膜的脊椎动物制备，而mTORC1抑制则会加剧正常人肝细胞和YME1L敲除肝细胞细胞质膜上基质甲基乙醇胺（PE）特异性增加。同所发，间歇性平衡状态或谷氨甲基胺缺乏同所发则会引起PE增加。因此，细胞质PE素质的减少有可能诱导了YME1L酪氨酸的备受体分解。为了从外部天气预报PE素质是如何严重影响YME1L酪氨酸的备受体分解的，原作者在导电里对这一全过程进行了重构，见到mTORC1接收机能在细胞质里抑制PE素质，并暂时了YME1L酪氨酸的备受体甲醛。通过esiRNA抑制5种能抑制芳香烃人体内的mTORC1靶备受体并探测YME1L裂解的积累，原作者见到只有敲低基质酸（PA）磷酸底物LIPIN1才能在mTORC1抑制后的肝细胞里备受到破坏YME1L抑制的备受体甲醛，表明mTORC1严重影响下的LIPIN1能抑制细胞质里PE的积累。而基质甲基胆碱（PC）制备的超速底物CCTα坐落于LIPIN1中下游通过YME1L调控备受体分解。因此，mTORC1能通过基质接收机适配调控细胞质PE，即mTORC1素质减少则会抑制LIPIN1，下调PA和CCTα-抑制PC的演化成，最终限制PS运输到细胞质并以致于PISD酪氨酸的PE制备。最后，原作者研究工作了YME1L抑制备受体分解在引发里的功用，见到YME1L酪氨酸的细胞质备受体恒定塑造则会作出贡献胰腺食道卵巢癌(PDAC)肝细胞的生长，也表明了YME1L与引发里的病理学叠加密切相关。都是，本文见到间歇性或营养缺乏引发的mTORC1抑制则会使LIPIN1去磷酸化并加剧PA、PC和PS素质的适配上升，限制了PS向细胞质子宫的转移及PE的积累，最终诱导了YME1L酪氨酸的备受体分解，塑造了旧的细胞质备受体质第一组。此外，YME1L酪氨酸的细胞质备受体第一组塑造则会作出贡献PDAC等的引发，这也使YME1L上半年带进治疗的取而代之靶标。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.