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一、 引言
二、 实用性结构设计当中需再继续考虑的因素所
（一）前提连续性（二）持续连续性（三）可行连续性三、 惯用的实用性结构设计
（一）成两组序贯结构设计（二）样本量重另行推估（三）两期当中无缝实用性结构设计（四）实用性富集结构设计（五）实用性亦然决定次测试结构设计（六）多重实用性结构设计四、 实用性结构设计的其他再继续考虑
（一）启发式另行方法的应该用领域（二）三维另行方法的应该用领域五、 管制的再继续考虑
（一）与中国电信的传递数据（二）对审核参考资料的建议（三）其他的再继续考虑一、 引言
“ 本所称导应该当侧重于争论外科次测试当中换用实用性结构设计的最重要概念和应该当，亦然要从管制取向来争论一些惯用的实用性结构设计，设想决定供举办权方在蓝图举例来说实用性结构设计时予以再继续考虑，同时也设想了一些具体内容建议，借此是为了让举办权方风险评估究竟换用以及如何顺利顺利进行实用性结构设计，以反对另行药外科次测试注册和另行药证券交易所注册。对于举办权方递交的实用性结构设计决定，中国电信才会依据递交的材料及外科次测试当中所就其的持续性，在总合风险评估后给造出具体内容的政府部门异议。
实用性结构设计可能才会才会就其多种总和另行方法，因此，在具体内容结构设计实用性外科次测试决定时，举办权方应该同时参照其它系统连续性的ICH所称导应该当和欧美国家所称导应该当。
外科次测试莫过于惯用的结构设计是固定样本量的结构设计，也常被叫花钱传统结构设计，被广泛地用花钱总括连续性次测试，它是所称对次测试的图列于仅有在次测试再继续启动时花钱一次适当连续性系统性并在次测试顺利顺利进行当中不会对次测试顺利顺利进行任何的系统性和并不改。很多总括连续性次测试是基于此中后期依赖于的图列于而结构设计，不太可能才会存在小得多的偏差。如何根据次测试期间累加的图列于对次测试这两项都可的并不改从而更正结构设计的偏差就成为次测试结构设计时需再继续考虑的一个最重要疑虑。实用性结构设计是对固定样本量的结构设计顺利顺利进行某些变并不的结构设计，本所称导应该当当中实用性结构设计被假设为：按照可先的游戏的蓝图，在年当中系统性时根据次测试期间累加的图列于对次测试这两项都可并不改的外科次测试结构设计，这种并不改又叫花钱实用性并不改。实用性并不改蓝图必须在外科次测试开始此前的次测试决定和总和系统性蓝图当中可先的游戏。
成两组序贯结构设计是可追溯应该用领域花钱外科次测试的实用性结构设计，旋即，实用性结构设计较广范地用花钱样本量的重另行推估。在2007年欧洲议会EMA和 2010年美国FDA公布实用性结构设计管制所称南后，实用性结构设计的研究成果逐步推广和拓展到了多种各种类型的次测试结构设计，例如从多个低剂量当中筛选定不不具潜在受惠低剂量的结构设计，到目此前的多个期望群体、多个结论、多个站起和多重检核查等极其多样的结构设计。随着并不多一另行分析方法另行方法不断地热卖以及应该用领域并不好不断地增多，越来越多的实用性结构设计在外科次测试当中得以应该用领域，几乎涵盖了制剂开发设计的各个期当中和所有的病症领域。
许多外科次测试的失败源于此中后期数据依赖于引致的结构设计偏差，而实用性结构设计因为在次测试期间可以根据次测试期间累加的图列于对决定顺利顺利进行并不改，以更正初始结构设计的偏差，从而很大增大了次测试的成功率。实用性结构设计还可以大幅提高次测试的效率，如减少次测试所需的样本量、缩短各不完全相同研究成果期当中之间的一段时间间隔、考虑并不有用的站起、考虑并不有用的期望群体、借助于完全相同仅量的病患赢得并不多的图列于等。此外，多样的实用性结构设计还可以在一个次测试当中同时处理多个次测试期望、多种次测试制剂和多种病症。
尽管实用性结构设计不不具上述诸多竞争者，但由于其多样连续性，同时也给次测试结构设计、图列于系统性和结果理解，都有是次测试的推行，带来了诸多挑战和疑虑，例如，怎样操控连续性I类编码方式、怎样考虑系统性模型和怎样推估，以及因次测试推行十分困难可能才会引致的加载偏倚等，这些都受到限制了实用性结构设计的应该用领域。
本所称导应该当亦然要适用花钱化兼修药、生物体制品和当药材的总括连续性外科次测试，对于探索连续性研究成果也不不具参照含义。”
二、 实用性结构设计当中需再继续考虑的因素所
（一）前提连续性
实用性结构设计的前提连续性是所称所换用的总和系统性另行方法不才会引致的推估产生偏倚。次测试的前提连续性是关于次测试结果的精确性、可理解连续性和说服力的总合叙述。保持良好次测试的前提连续性显然无论如何有正确的总和推断造出另行方法，例如怎样测算变并不后的p差值、怎样推估现象量及仅兼修方法，以及怎样衡量标准各不完全相同期当中治果的一致连续性。由于本所称导应该当的关注中长期是必须反对登记注册的总括连续性次测试，因此建议次测试的连续性I类编码方式严格操控在内侧0.05（或当中间0.025）的高水平。断定实用性结构设计究竟前提，最最重要的基准是所举例来说的总和另行方法能否操控连续性I类编码方式。对有些实用性结构设计来说，如换用内侧检核查，由于各不完全相同期当中的p差值不能突显两组间相比较的方向，不太可能才会使得再继续次的连续性p差值难于理解。为防止这种情况下，可在次测试决定当中考虑当中间检核查。但对另一些实用性结构设计，例如不圆锥的双边结论，内侧检核查才会是并不有用的考虑。除了某些特殊情形外，实用性并不改都需变并不次测试的I类编码方式。实用性结构设计可能才会同时就其多个期望群体、多个结论、多个站起或多重检核查，故对总和系统性另行方法的前提连续性上有极好的建议。如果对实用性并不改不会都可的前提适当的总和另行方法，则切勿换用该结构设计。此外，由于实用性结构设计的多样连续性，在某些情形不会适用的总和推断造出的分析方法等式，总和另行方法的前提连续性在一定相对上需基于三维另行方法顺利顺利进行检实验者，这不太可能才会又增大了额外的不明确连续性。实用性结构设计的系统性需结合来自多个期当中的图列于，各个期当中推估的不一致连续性不仅有才会使基于原属图列于的总和推断造出并不加十分困难，还才会引致次测试结果难于理解。另外许多实用性并不改是以翻倍总和兼修阳连续性结果为借此，如果再继续次总和检核查结果虽为阳连续性但外科受惠毕竟小，也欠缺以反对所检实验者的制剂。（二）持续连续性
实用性结构设计的持续连续性是所称对次测试加载所导入偏倚的良好操控。保持良好次测试的持续连续性显然按照可先的游戏的决定顺利顺利进行并不改和保持良好年当中系统性结果的盲态，以求借以地减少加载偏倚。防止导入加载偏倚是所有外科次测试的仅有体上建议。实用性结构设计由于就其外科次测试许多欠缺之处的并不改，不太可能才会影响全面性次测试的拒绝执行，对保持良好次测试的持续连续性增大了额外的难度。因此，实用性结构设计的所有年当中系统性都无论如何由分立于举办权方的实用性结构设计委员才会或第三方专家及其分立总和反对团队顺利进行，并保障年当中系统性的结果不为举办权方、研究成果者和病患所知悉，以免影响全面性次测试的拒绝执行和导入加载偏倚。在大多仅情形下，如果实用性结构设计不是都有多样，可由分立图列于法律事务委员才会同时全权负责实用性变并不的加载和拒绝执行；如果实用性结构设计颇为多样，举办权方可以再继续考虑考虑不具实用性并不改专业知识的专家两组成分立图列于法律事务委员才会；如果实用性结构设计极其多样，而图列于法律事务委员又无充分的系统连续性并不好，则有必需增设一个分立的实用性结构设计委员才会。根据多样的相对，实用性结构设计委员才会当中可以涵盖多名总和师。因实用性并不改就其多个环节，设立一个适当的防火墙以消除年当中系统性结果外泄而造成可能才会的加载偏倚是拒绝执行当中莫过于最重要的任务。为此，实用性结构设计的决定应该涵盖一个完善的加载流程，都有是关于如何增设系统连续性数据的访问实质上。同时，为防止不能不操控因素所对次测试结果的影响，还要再继续考虑怎样防止根据次测试所花钱的并不改而被间接地热卖年当中系统性的结果。无论如何提醒的是，实用性结构设计委员才会在所有共享给举办权方的任何并不改的决定当中，皆不应该就其具体内容的年当中系统性结果。举办权方也要立即好所有需的基准加载流程，并将所有就其实用性并不改的系统连续性程序来融入其当中，同时记录好所有仅有仅有加载的仅有有过程以备在审核另行药时初审。以上这些因素所都无论如何在次测试的结构设计期当中仔细再继续考虑，并都有需在次测试顺利顺利进行当中严格地拒绝执行，以免影响次测试的持续连续性和次测试论证的适当率连续性。（三）可行连续性
实用性结构设计的可行连续性是所称次测试的实用性并不改能否在仅有仅有当中推行。由于实用性结构设计比传统结构设计极其多样，并且推行和系统性并不加十分困难，在总体规划实用性结构设计之此前，需再继续考虑举例来说因素所：实用性变并不策略无论如何必须保障次测试的前提连续性和持续连续性；相比之下次测试周期，无论如何有充裕的一段时间根据次测试累加图列于的系统性结果顺利顺利进行实用性并不改和全面性次测试的拒绝执行；年当中图列于利用和图列于清理无论如何可以太快速顺利进行，以便按原先蓝图顺利进行年当中系统性而需当中途延后动员病患；无论如何必须太快速并不改随机化程序来/制剂供给该系统；无论如何不具充分的制剂供给该政府机构的能力以及必须负担增大的制剂供给该；无论如何延后立即好实用性结构设计的图列于采集系统；无论如何保障与各系统连续性方的传递数据顺畅适当；无论如何必须配备专业软件来顺利进行多样结构设计和系统连续性系统性的测算等，以受受到限制次测试运行当中实用性并不改和拒绝执行的市场需求。同时，在次测试结构设计期当中，举办权方可以与研究成果者传递数据，根据外科再继续考虑设想一个次测试的期望列列于，风险评估所再继续考虑的实用性结构设计在仅有仅有当中必须顺利顺利顺利进行的可行连续性。如果系统连续性实用性并不改难于推行，则无论如何再继续考虑其它结构设计。综上所述，若蓝图换用实用性结构设计，需仔细地风险评估其究竟毕竟竞争者。若难以权衡，可以换用三维另行方法与传统结构设计相比较，以风险评估实用性结构设计的效率，并选定较优的结构设计。如果风险评估后实用性结构设计不会凸显造出毕竟多的竞争者，决定谨慎再继续考虑实用性结构设计。三、 惯用的实用性结构设计
实用性结构设计是按照可先蓝图，根据累加的外科次测试图列于的系统性结果，在保障次测试的前提连续性和持续连续性的此前提下，对外科次测试决定顺利顺利进行并不改。一欠缺之处，实用性并不改是“按可先的游戏的蓝图”顺利顺利进行的，而不是临时设想的并不改决定；另一欠缺之处，实用性并不改是一个自我兼修习的仅有有过程，即通过对累加图列于的不断兼修习，都可地并不改次测试决定，以适应该不断变化的研究成果环境。因此，实用性结构设计力图并不好地修改顺利顺利进行当中的外科次测试，而不是因结构设计本身缺陷而有极大可能才会引致外科次测试失败所花钱的临时补救。
（一）成两组序贯结构设计
成两组序贯结构设计是所称决定当中可先蓝图在次测试仅有有过程当中顺利顺利进行一次或多次年当中系统性，依据每一次年当中系统性的结果这两项全面性次测试的权衡，权衡相当一定有四种可能才会：①依据优效连续性再继续启动次测试；②依据单方连续性再继续启动次测试；③依据安仅有有连续性再继续启动次测试；④在此期间次测试。年当中系统性的一段时间可以基于日历一段时间，也可基于累加图列于的占比，如病患入两组百分比或发生期望政治事件仅的百分比。如果年当中系统性不太可能有一次系统性，且皆有以单方连续性或优效连续性延后再继续启动次测试的可能才会，则应该变并不每次系统性的I类编码方式，并将连续性I类编码方式操控在内侧0.05（或当中间0.025）高水平。变并不I类编码方式的惯用另行方法除此以外Pocock另行方法、O'Brien Andrew Fleming另行方法和Lan Andrew DeMets另行方法。由于年当中系统性仅有举例来说了部分图列于，结果仍有小得多的不明确连续性，风险评估适当连续性的另行方法应该颇为排斥以增大论证的适当率连续性。单方连续性再继续启动次测试的结构设计划分COM边界和非COM边界。COM的单方连续性边界才会降低拒绝单方结论的概率，因此可以在操控连续性I类正确的此前提下，必要放宽优效连续性边界，大幅提高赢得阳连续性结果的概率，但在年当中系统性结果一旦跨越单方连续性边界时必须再继续启动次测试。非COM边界即使在次测试结果跨越该边界时，分立图列于法律事务委员才会基于仅有有面再继续考虑后仍然可以决定次测试在此期间顺利顺利进行。考虑年当中系统性的一段时间点也要仔细再继续考虑。如果成两组序贯变并不蓝图当中存在以优效连续性延后再继续启动次测试的可能才会，一段时间点的考虑无论如何再继续考虑年当中的图列于究竟并不好以便必须共享适当率的推估和安仅有有连续性评价的结果，也除此以外最重要的次要站起以及一些最重要的亚两组结果的推估。若年当中系统性是要检实验者制剂的安仅有有连续性和单方连续性，一段时间点则无论如何侧重于如何仅有相对地保护病患。（二）样本量重另行推估
样本量重另行推估是依据可先的游戏的年当中系统性蓝图，借助于累加的次测试图列于重另行测算样本量，以保障再继续次的总和检核查能翻倍可先的游戏的期望或并不改后的期望，并同时必须操控连续性I类编码方式。初始样本量的推估相当一定取决于现象量、亦然要站起的变异度、次测试随访一段时间、病患脱落率等诸多因素所，而这些常会基于常规的研究成果图列于。多仅情形，次测试结构设计期当中样本量的推估所需的仅差值数据往往欠缺并不好，可能才会才会引致错估样本量。实用性结构设计当中的样本量重另行推估为此类疑虑共享了适当的解决决定。样本量重另行推估的另行方法可以划分盲态另行方法和非盲态另行方法。盲态另行方法，也叫花钱非相比较系统性另行方法（non-comparative ysis），是所称年当中系统性时不举例来说仅有仅有次测试以此类推的数据，或者虽然举例来说了仅有仅有次测试以此类推的数据，但未能花钱任何就其两组间相比较的系统性，如在年当中系统性时对两个治疗法两组的图列于原属后花钱的汇总系统性。盲态另行方法的样本量重另行推估是所称根据累加的图列于，测算样本量的最重要仅差值（如原属方差或基准差），然后对样本量顺利顺利进行重另行推估，因年当中系统性时不就其两组间的相比较，故一般不需变并不I类编码方式。该另行方法相比较容易推行，一般不才会导入加载偏倚，而且系统连续性的总和另行方法也颇为完善，只需在次测试结构设计的期当中可先立即好总体规划。非盲态另行方法，也称相比较系统性另行方法（comparative ysis），是所称年当中系统性时举例来说了次测试以此类推数据（除此以外各两组的真实名称或可辨别的以此类推代码）的系统性，系统性内容就其两组间的相比较。非盲态另行方法的样本量重另行推估是所称根据累加图列于以及以此类推数据，测算样本量的最重要仅差值（如每两组的现象量），然后对样本量顺利顺利进行重另行推估，因年当中系统性就其两组间的相比较，相当一定需对I类编码方式顺利顺利进行都可变并不。非盲态系统性的样本量重另行推估需可先在研究成果决定当中阐明，除此以外何时顺利顺利进行重另行推估、权衡时举例来说什么基准、重另行推估时举例来说什么另行方法、如何变并不检核查精准度α以便操控连续性I类编码方式、由谁拒绝执行非盲态系统性，以及再继续次由谁拒绝执行整个加载仅有有过程。无论如何都有提醒，一个次测试当中一般决定只花钱一次样本量重另行推估。当重另行推估的样本量少于初次结构设计的样本量时，除非有并不都有的这不，相当一定不接受样本量减少的变并不。实用性结构设计当中究竟换用非盲态样本量重另行推估需再继续考虑多种因素所。例如，若有相比较适当率的此中后期图列于，非盲态下样本量重另行推估究竟必需？换用非盲态下样本量概述所付的代价（如检核查精准度变并不）与初始结构设计时略微放大样本量相比，哪种策略极其有利于？年当中系统性能否很太快顺利进行，究竟可能才会因为入两组较太快顺利进行而引致不会充足一段时间用来变并不次测试？在什么一段时间点顺利顺利进行年当中系统性？因此，结构设计应该根据次测试本身的特点，仔细再继续考虑持续性，然后考虑造出最有用的另行方法。样本量重另行推估的另行方法有很多文献资料可供参照，可根据具体内容次测试考虑一种有用的另行方法。（三）两期当中无缝实用性结构设计
两期当中无缝实用性结构设计，是所称将一个次测试划分两个期当中，在第1期当中过后时顺利顺利进行年当中系统性，依据可先的游戏的断定基准，对第2期当中的次测试顺利顺利进行实用性并不改。无缝结构设计相当一定划分加载无缝结构设计和推断造出无缝结构设计。加载无缝结构设计可将第一期当中次测试病患排除在亦然要系统性除此以外，不需对I类正确顺利顺利进行变并不。推断造出无缝结构设计在亦然要系统性当中涵盖第一期当中次测试病患，并根据自适应该的连续特殊性和结论检核查策略作造出都可的变并不。根据次测试期望和次测试站起，两期当中结构设计一般可划分四种各种类型，即同期望/同站起、同期望/各不完全相同站起、各不完全相同期望/同站起和各不完全相同期望/各不完全相同站起。任何一个两期当中无缝实用性结构设计都可以被必要地归类，可根据具体内容次测试考虑有用的另行方法。如果次测试在两个期当中的次测试两组仅也完全相同，成两组序贯结构设计可视为同期望/同站起次测试当中的一个特例。两期当中无缝次测试当中，常见于的是I/II期无缝实用性结构设计和II/III期无缝实用性结构设计。此前者多用花钱探索连续性次测试，在第1期当中可能才会才会探索一个生物体标示造出，并在第2期当中探索其现代适当连续性；后者惯用花钱总括连续性次测试，在第1期当中可花钱低剂量考虑，并在第2期当中检实验者其适当连续性。分立的II期次测试相当一定除此以外多个次测试两组，如完全相同制剂的多个低剂量高水平，借此是选定有用的低剂量并决定究竟顺利顺利进行III期次测试。III期次测试是一个分立于II期的次测试，其再继续次系统性相当涵盖II期次测试的图列于，这种结构设计不会并不好地借助于II期次测试的图列于。推断造出无缝实用性结构设计的再继续次系统性则涵盖了次测试的两个期当中入两组的所有病患的图列于。这种结构设计不不具很多实用性，例如可以缩短相当一定由II期次测试过后时到III期次测试开始时的一段时间间隔、减少次测试的总样本量、缩短次测试的时长、减少次测试的费用、增大再继续次系统性的样本量等。同时，因第1期当中入两组的病患有短的随访一段时间，或能并不早地注意到到制剂的长期安仅有有连续性。换用无缝II/III期实用性结构设计需再继续考虑多种因素所。由于年当中系统性时对第1期当中结果可能才会难以顺利顺利进行仅有有面深入地系统性，加之考虑一个III期次测试的低剂量还才会就其很多其他因素所，以及实用性结构设计可能才会带来的结构设计、加载和拒绝执行欠缺之处的十分困难，因此，如果对次测试制剂探究甚少，一般切勿考虑两期当中无缝实用性结构设计。还有一些情形，换用两期当中无缝实用性结构设计可能才会才会有小得多的风险。例如，III期次测试的亦然要站起需较长的随访一段时间，第1期当中或许只必须用替代站起顺利顺利进行断定，当替代站起与亦然要站起关联连续性不高甚至较差时，用替代站起考虑III期次测试的低剂量才会带来极大的不明确连续性。又如，在翻倍亦然要站起所需的一段时间较长而入两组一段时间又较短的情形，为防止毕竟少的病患进入未能选当中的低剂量两组，需延后入两组继续前进年当中系统性的结果，由此可能才会才会不单是其他的疑虑。以上争论的两期当中实用性结构设计的另行方法也可以直接应该用领域花钱其他比如说于的次测试，例如第1期当中就其各不完全相同制剂的考虑，或者为首药物和单药的考虑。（四）实用性富集结构设计
以两期当中无缝实用性结构设计为背景，实用性富集结构设计(adaptive enrichmentdesign)是所称次测试第1期当中过后后，根据年当中系统性的结果，依据可先的游戏的基准对期望群体顺利顺利进行实用性变并不，以决定第2期当中的期望群体。次测试的第2期当中可能才会在此期间在仅有有群体当中顺利顺利进行，或者仅有入两组亚群相当太可能才会需花钱一些相当完全相同的实用性变并不，或者有所增加样本量在此期间入两组仅有有群体，这同时也自然现象地有所增加了亚群的入两组率。次测试的再继续次系统性期望可能才会仅有是仅有有群体，或可能才会仅有是亚群，或可能才会是仅有有群体和亚群，其侧中长期则由α的分配百分比来决定。次测试的再继续次系统性将涵盖次测试的两个期当中入两组的所有病患的图列于，并有都可的变并不另行方法以操控连续性I类编码方式。如果已知次测试制剂只对某特定亚群适当，那么，外科次测试无论如何只在该亚群当中动员病患。但仅有仅有当中极其常见于的情形是次测试制剂不太可能才会对某亚群有小得多的，但不清楚对仅有有群体究竟也有充分大的。在这种情形，如果次测试制剂对仅有有群体有充分大的，只入两组亚群病患就才会失去推测对仅有有群体适当的机才会；如果次测试制剂对仅有有群体小得多但对某亚群适当，入两组仅有有群体病患极不太可能才会给予预期的阳连续性结果，同时也失去了推测对亚群适当的机才会。换用两期当中无缝实用性结构设计来考虑期望群体，借助于次测试本身的结果以便可以并不科兼修地考虑造出期望群体，增大制剂开发设计的成功率。因为实用性结构设计当中期望群体的考虑就其仅有有群体和亚群，如果第1期当中的年当中系统性换用非盲态下的两组间相比较，应该一致假设两个群体的总和结论和都可的总和另行方法，以操控连续性I类编码方式。对于期望群体的考虑基准，可以基于病症相似性、临床表现生物体一个大或计算生物体一个大等各种基准。举例来说，换用普遍认为的病症系统连续性相似性或临床表现系统连续性生物体一个大来选定期望群体，次测试的结构设计和加载才会相对简单。目此前，换用计算生物体一个大来考虑期望群体的研究成果日趋增多，但许多计算生物体一个大的外科价差值尚不一致。如果次测试要用一个仅有有一另行计算生物体一个大来考虑期望群体，必须要有相当完全相同的诊疗另行方法。所用诊疗另行方法必须仍未被中国电信首肯证券交易所，如果不会，可能才会需同时开发设计。如果次测试图列于再继续次不反对所开发设计的体外诊疗试剂（未能能赢得器械中国电信首肯证券交易所注册），才会直接引致次测试当中关于次测试制剂的论证也不适当率。此外，如果需同时开发设计伴随治疗法的体外诊疗试剂尚无能明确亚群界定的临界差值，若举例来说部分此中后期入两组的病患来明确临界差值，这些病患无论如何从再继续次的系统性图列于集当中移造出，以免再继续次的阳连续性结果难于理解。为并不好的理解生物体一个大计算的正确地连续性和仅有有面风险评估次测试的结果，相当一定鼓励将非期望群体的数据也归属于研究成果。在未能能并不好探究亚群当中制剂现象的情形，决定究竟换用实用性结构设计考虑期望群体颇为十分困难，同时也有小得多的风险。如果不顾有的期望亚群，在仅有有群体当中可能才会给予阳连续性结果，或者即使在仅有有群体当中赢得了阳连续性结果，但在非期望亚群病症当中仅有仅有单方，从而引致疑虑。另一欠缺之处，如果仅有仅有有的期望群体为仅有有群体和若干亚群，而通过次测试仅有仅有考虑造出了其当中的一个亚群，引致适当的制剂给予并不好地借助于。（五）实用性亦然决定次测试结构设计
亦然决定次测试结构设计是所称一个连续性外科次测试决定含有多个兄决定，各不完全相同的兄决定可同时检核查一种制剂对于多种病症的外科功效，也可同时检核查多种制剂对于一种病症的外科功效，或者同时检核查多种制剂对于多种病症的外科功效。每一个兄决定可以是基准型次测试，也可以是高血压次测试。如果兄决定都是高血压次测试，各个兄决定不太可能才会共用一个依此两组，也可能才会有各自的依此两组。亦然决定次测试也用来泛所称由病症特定相似性（如病症、两组织兼修各种类型、分兄标示造出物）为标志的外科次测试。亦然决定次测试不不具很多实用性，例如必须为病症共享仅有的入两组机才会并考虑最有用的受试制剂的机才会。常见于的亦然决定结构设计除此以外篮式次测试、伞式次测试和该平台次测试。实用性亦然决定结构设计是所称在亦然决定结构设计当中涵盖了一种或多种实用性变并不的结构设计，它可以灵活地换用多种实用性变并不，例如添加一个或多个一另行兄决定，延后过后一个或多个兄决定，重另行推估样本量，变并不检核查的结论、亦然要站起和亦然要总和另行方法，或对各不完全相同的兄决定结构设计花钱各不完全相同的实用性变并不。亦然决定次测试需实质上政府机构，设有实质上政府机构政府机构，如政府机构初审委员才会、分立图列于法律事务委员才会、分立初审委员才会。推行时需换用当机关随机化系统、电兄图列于采集系统、当机关标本库和实核查室，举例来说实质上结构设计的病例调查报告列于、知情仍须和外科法律事务人员等。篮式结构设计力图风险评估一种制剂治疗法不不具同一种生物体兼修相似性的各不完全相同病症各种类型的外科功效，该结构设计在一个连续性外科次测试决定当中含有多个兄决定，相当一定每一个兄决定都是一个基准型次测试，而每一个兄决定都针对一种或多种病症各种类型。在兼修领域，有时举例来说两组织兼修顺利顺利进行传统的次测试并不十分困难或很难解决问题，而基因测序和仅有有基因两组系统性仍未解决问题了详细的分兄生物体兼修归纳，篮式次测试就是为了适应该这一一另行归纳变化设想的。伞式结构设计力图风险评估多种制剂针对同一种病症或生物体标示造出物各种类型的靶向治疗法的外科功效，该结构设计在一个连续性外科次测试决定当中含有多个兄决定，每一个兄决定针对一种或多种制剂，可能才会是基准型次测试或高血压次测试。伞式次测试惯用来为总括连续性研究成果考虑候选制剂，也举例来说来作为总括连续性研究成果。该平台结构设计力图风险评估多种治疗法针对多种病症的外科，该结构设计在一个连续性外科次测试决定当中涵盖有多个兄决定，每一个兄决定都是一个高血压次测试，一般才会换用同一个依此两组。该平台次测试相当一定才会维持次测试长期顺利顺利进行，并允许一另行次测试制剂随时加入次测试该平台，同时，依此制剂随着一段时间推移也可能才会变并不。亦然决定次测试虽然不不具很多实用性，但由于其多样连续性，在蓝图、拒绝执行、实质上政府机构结构的创设、尤其是总和系统性等欠缺之处都面临着小得多地挑战。如果蓝图换用亦然决定次测试，应该在次测试各个欠缺之处可能才会就其的各种疑虑花钱仅有有面、深入和细致的研究成果后，再继续妥当考虑。（六）多重实用性结构设计
多重实用性结构设计是所称一个次测试当中换用两种或两种以上实用性变并不另行方法的次测试结构设计。以上所争论的实用性结构设计另行方法都可以同时用花钱同一个外科次测试。例如，一个外科次测试在第1期当中过后时明确了下期当中的药物低剂量，旋即需花钱样本量重另行推估，再继续旋即需考虑期望群体。应该当上讲，如果一个外科次测试结构设计涵盖了多种实用性变并不，只要符合前提连续性、持续连续性和可行连续性的建议，多重实用性结构设计都可以再继续考虑。由于多重实用性结构设计的多样连续性，决定妥当地再继续考虑一个次测试当中究竟的毕竟必需导入毕竟少的实用性变并不。四、 实用性结构设计的其他再继续考虑（一）启发式另行方法的应该用领域
启发式实用性结构设计是所称一个举例来说了启发式另行方法并同时含有实用性变并不的次测试结构设计。启发式另行方法是一类总和另行方法，它根据启发式原理将一个产自线性（先核查产自）揭示的此中后期次测试的数据/图列于和目此前次测试当中赢得的图列于结合在一起，从而赢得一个用来揭示这些数据/图列于的一另行产自线性（后核查产自），并基于旋即核查产自线性这两项总和推断造出的另行方法。此中后期次测试的数据/图列于可以基于目此前次测试当中将要检核查的制剂，也可以基于其他系统连续性的制剂。在外科次测试当中，竭尽所能是要赢得一个正确地和适当率的制剂推估。有时可以用一个先核查产自来揭示此中后期次测试的数据/图列于赢得一个制剂的初始推估。因为此中后期次测试的数据/图列于欠缺并不好或有其他的不明确连续性，其本身不必须赢得一个正确地和适当率的推估，需在目此前的次测试当中利用并不多的图列于。根据另行利用的图列于，对的初始推估（先核查产自）顺利顺利进行并不另行并赢得一个一另行推估（后核查产自）。用启发式另行方法推断的推估常可视为此中后期次测试的数据/图列于和目此前次测试的图列于以某种特定方式而这两项的加权平皆，即如果不会目此前次测试的图列于，推估就才会仅有有部基于此中后期次测试的数据/图列于；如果有目此前次测试的图列于，推估就是一个加权平皆。目此前次测试的图列于的权重才会随着其图列于量的增大而有所增加，并向1趋近。本所称导应该当当中争论的举例来说基于频率分析方法的实用性结构设计大都举例来说花钱启发式实用性结构设计。由于启发式另行方法在总和推断造出当中举例来说了此中后期或系统连续性的数据/图列于，在某些欠缺之处它自然现象有其优越连续性。启发式另行方法的灵活连续性是举例来说一些总和模型来另加系统连续性的图列于。在很多情形下，独自顺利顺利进行一个翻倍有用样本量的外科次测试才会相比较十分困难，若用启发式另行方法来另加系统连续性的图列于从而赢得极其可信的论证或许有其必需连续性。例如，兼修龄前的外科次测试当中另加外科次测试当中的图列于；在患儿当中由于难以入两组充分多的病症而另加比如说于的病症适应该症的图列于；在某一区域不会入两组充分的病症而另加相邻区域的图列于；在一个非劣连续性外科次测试当中另加从前次测试当中的图列于从而减少依此两组的病例仅。启发式另行方法对这些另加都才会给造出定量的系统性和理解。尽管启发式另行方法在某些欠缺之处不不具优越连续性，其仅有的疑虑是总和推断造出的结果有不明确连续性。举例来说同样的此中后期次测试的数据/图列于和目此前次测试的图列于，若考虑各不完全相同的先核查产自或者即便考虑完全相同的先核查产自而举例来说各不完全相同的关键点，启发式推断造出也可能才会推断各不完全相同的论证。另外启发式另行方法在再继续次的总和推断造出时也无普遍认为的另行方法来考虑权衡基准。因为这些疑虑，目此前启发式另行方法并不多地用花钱Ⅰ期外科次测试当中制剂低剂量的探索，Ⅱ期外科次测试当中用花钱考虑全面性开发设计策略，Ⅲ期外科次测试当中的年当中系统性时的单方连续性推断造出和一些计算系统性，以及其他很多不以登记注册为借此的系统性。由于实用性结构设计的多样连续性以及基于频率分析方法的总和另行方法的局限连续性，尽管启发式另行方法有其欠缺，在一些结构设计当中举例来说启发式另行方法或许是一种极其有用的考虑。如果举例来说启发式另行方法，需有充分的此中后期数据/图列于、文献资料和研究成果以反对所举例来说的总和模型的前提连续性，除此以外所考虑的先核查产自及各个关键点。另外由于启发式推断造出基于先核查产自和关键点的考虑而引致的不明确连续性，还需通过大量三维结果来说明在各种假想的，不太可能才会在仅有仅有当中发生的情形下决定的推行特连续性，都有是要通过三维推测次测试当中基于后核查概率所假设的权衡基准究竟前提，例如举例来说相当完全相同于基于频率分析方法的总和另行方法的连续性I类编码方式来衡量标准所考虑的权衡基准。再继续者，还要再继续考虑举例来说启发式另行方法在仅有仅有当中的可行连续性，例如如何向研究成果者理解各种总和模型的含义，基于后核查概率所假设的权衡基准的含义，制剂推估的理解，基于大概应该答实用性概率的随机以此类推究竟给病患带来额外的安仅有有连续性风险，以及并不另行应该答实用性概率所带来的延后究竟才会使入两组的仅有仅有加载并不加极其十分困难等疑虑。这里的应该答实用性概率是所称根据已入两组的病症的图列于测算造出的各个次测试两组的，并以此概率来重另行并不另行未能来病症的随机入两组的百分比。鉴于启发式另行方法当中面临的许多挑战，若换用启发式另行方法，需仔细和妥当再继续考虑以上所争论的各种疑虑，立即立即好研究成果和总体规划。（二）三维另行方法的应该用领域
基于三维另行方法的实用性结构设计是所称在实用性次测试当中，基于三维另行方法实地考察所花钱总和推断造出的前提连续性。在外科次测试当中，总和检核查是在总和结论下基于某个产自分析方法或比如说的正态产自分析方法而这两项的总和推断造出。这些产自分析方法或比如说的正态产自分析方法所建议的有条件在传统的外科次测试当中一般都才会赢得受受到限制。为了适应该制剂开发设计的市场需求，许多另行颖、多样的次测试结构设计不断造出现，例如亦然决定次测试同时就其多个期望群体、多个结论、多个站起或多重检核查，这对推导总和检核查的产自分析方法设想了一另行挑战。在很多极其多样的次测试当中，基于产自分析方法的有条件不太可能才会不再继续受受到限制，因此借助三维另行方法来创设总和推断造出所需的依据经常是唯一的考虑。总和三维次测试的仅有实用性是在结论的外科次测试情形下能并不好地探究次测试特连续性。具体内容到外科次测试的三维，最重要的是，怎样考虑三维的模型和仅差值使其如此一来才会前提地叙述次测试在仅有仅有当中发生的情形，并必须操控连续性I类编码方式。因为有很多关于总和三维的文献资料可供参照，其就其的三维另行方法、测算机语言、三维软件、三维误差的操控等诸多测算细节就不在此一一争论。若无一致的产自分析方法依据，通过三维另行方法来表明外科次测试当中总和检核查的连续性I类编码方式能在零结论下完仅有有赢得操控从实际上来说是不能不能才会的。连续性I类编码方式就其整个零结论空间，即结论次测试和依此制剂完全相同，这从实际上来说有无穷的可能才会连续性，故任何一个三维都难以穷举所有的情形以便检实验者。怎样在三维当中排除一些明显不前提的情形使其并不符合仅有仅有，则需从病症相似性和历史图列于来再继续考虑，并使基于缩小的零结论空间的三维结果从总和取向仍不不具适当率连续性。另外在三维时，除了再继续考虑怎样考虑亦然要仅差值外，还要再继续考虑滋扰仅差值、入两组率、脱落率/删失率、随访一段时间和三维的正确地率等诸多其他因素所。在考虑这些仅差值后，再继续加入实用性结构设计当中就其的各种并不改，以及不太可能才会就其的多个期望群体、多个站起和多重检核查，以便推测所设想的总和另行方法在外科次测试当中经毕竟少重变并不后的I类编码方式仍可赢得操控。鉴于基于三维另行方法的总和推断造出不不具不明确连续性，除非应该用领域的实用性结构设计并不有必需，并且比传统的外科次测试毕竟极大的竞争者，否则需总合各个欠缺之处的因素所再继续顺利顺利进行妥当地考虑。如果有充足的现代医兼修文献资料、此中后期的图列于等结论推测应该用领域实用性结构设计不不具必需连续性，并且适当率的三维另行方法、三维结果推测实用性结构设计不太可能不不具极大的优越连续性，则可以再继续考虑一个基于三维另行方法的实用性结构设计。五、 管制的再继续考虑
鉴于实用性结构设计的多样连续性，举办权方应该在结构设计次测试时全面性与中国电信传递数据，以便促成并不多的一段时间用来完善决定。（一）与中国电信的传递数据
对于以探索连续性研究成果为借此的实用性结构设计，不一定需与中国电信传递数据交流。但是，若次测试不太可能才会影响很多病患的安仅有有连续性，如病例仅小得多的亦然决定次测试；或次测试的现代以探索连续性研究成果为借此，但晚期不太可能才会变为以总括连续性研究成果为借此，则有必需与中国电信顺利顺利进行传递数据交流。相当一定以总括连续性研究成果为借此的实用性结构设计都应该与中国电信延后顺利顺利进行传递数据交流，以便在结构设计现代有并不好的一段时间再继续考虑中国电信的决定、顾虑或异议，尤其是对于多样或换用了仅有有另行另行方法的结构设计。凡经备案的与中国电信达成的一致异议应该突显在修订的次测试决定当中。（二）对审核参考资料的建议
举办权方立即致函的参考资料应该涵盖所有用来反对换用实用性结构设计的分析方法、文献资料和图列于以便中国电信审评。参考资料的立即应该亦然要围绕可先的游戏的变并不蓝图，并不好论述现代医兼修含义、前提连续性、持续连续性和可行连续性。现代医兼修含义是断定换用实用性结构设计究竟有用的最重要因素所。审核参考资料当中应该涵盖用来反对变并不后次测试结果仍然不不具现代医兼修含义的并不好结论。比如，在经过一次或多次变并不后，对次测试结果的理解不太可能才会并不加并不十分困难，或者次测试结果再继续次翻倍总和兼修阳连续性但无现代医兼修含义。前提连续性亦然要针对的是总和另行方法，最最重要的断定基准是所举例来说的总和另行方法能否将连续性I类编码方式操控在内侧0.05（或当中间0.025）的高水平。审核参考资料当中应该除此以外可先的游戏的变并不蓝图，所有变并不的程序来和细节，以及所引用的仅有有部文献资料。如果实用性结构设计极其多样且无具体内容的分析方法等式，可能才会需通过三维另行方法来说明。举办权方在蓝图时需再继续考虑三维结果能否经过第三方分立的检实验者。持续连续性再继续考虑的是次测试的加载和拒绝执行，断定基准是所举例来说的结构设计不才会因加载或拒绝执行导入偏倚。审核参考资料当中应该涵盖所有加载流程，都有是怎样的游戏防火墙以保障系统性结果不被泄露。对于图列于法律事务委员才会全权负责的实用性变并不，可参照其他系统连续性的所称导应该当。可行连续性力图风险评估次测试可能才会要花钱的实用性并不改能否在仅有仅有当中推行，这一点需举办权方这两项总合断定。以上只是审核参考资料无论如何涵盖的大体上内容。如果举办权方认为还有其它参考资料并不容易与中国电信的传递数据交流，也可都将审核致函。（三）其他的再继续考虑
应该当上，实用性结构设计当中的并不改蓝图必须在外科次测试开始此前的次测试决定和总和系统性蓝图当中可先的游戏。一般来说不决定对次测试顺利顺利进行非可先的游戏的并不改。但在外科次测试的加载实践当中，基于本次测试当中的图列于示意需对次测试顺利顺利进行非可先的游戏的并不改，此时应该经过谨慎再继续考虑后在保障不破坏次测试的前提连续性、持续连续性及可行连续性的此前提下对次测试这两项前提的并不改，并需延后与管制政府机构顺利顺利进行传递数据证实。此外，基于受控图列于对于一个顺利顺利进行当中的外科次测试这两项某些并不改，相当属于实用性并不改，而是通过次测试决定的更正案来凸显，相当一定需与中国电信顺利顺利进行传递数据。根据受控图列于对次测试决定顺利顺利进行并不改的情形有很多，例如，某次测试当中对一个大为阴连续性的病症制剂毒连续性毕竟大或者同一类制剂刚顺利进行的次测试推测仅有对一个大为阳连续性的病症适当，需并不改期望群体仅有为阳连续性病症；同一类制剂刚顺利进行的次测试推测某亦然要站起的考虑不有用，或另行公布的都可所称南对亦然要站起另有假设，需并不改亦然要站起；一另行基准治疗法的改变，需并不改基准治疗法的依此两组，或因难以在此期间入两组病症而需延后再继续启动次测试。举办权方尤其要提醒这些并不改是仅有基于受控图列于，而非基于顺利顺利进行当中的次测试本身的结果。
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