克唑替尼一线地位均受挑战，alectinib 总生存期可延长 9 个月

2022-01-24 01:44:16 来源:

ALK 芳基再次发生 2~4% 的非小蛋白心脏病（NSCLC）病患者。这些病患者医学特征各不相同，一般来说中位年龄为 55 岁，大约 70% 病患者不吸烟，95% 为胰脏组织学类型，ALK+NSCLC 在世界性地区内和**之间患病率相符合。

近十年针对 ALK 芳基的复发取得了巨大成效。对于 ALK 芳基的 NSCLC，克萘替尼比复发不具备更多的医学获利。二代 ALK 肽，如 ceritinib、alectinib、brigatinib，对于克萘替尼成效的 ALK 特征性病患者都不具备活性，其强效力促进了随机 III 期科学研究评核其作为队内复发的。近些年，2 项 III 期科学研究结果公告，ALK 芳基 NSCLC 病患者的主力部队复发最佳考虑和合理复发先后顺序引起了争论中。

PROFILE 1014 科学研究回顾：克萘替尼队内复发优于复发

克萘替尼的 I 期科学研究第一次得出结论了其。143 名可评核 ALK 芳基 NSCLC 病患者，反应率 61%，中位 PFS 9.7 个月底。III 期 PROFILE 1014 科学研究中，克萘替尼对比铂类+培美曲特队内复发 ALK 特征性病患者，二者 PFS 分别是 10.9 对比 7.0 个月底（HR -0.45，p＜0.001），OS 无差别，确实是由于后期复发交叉。这些结果导致克萘替尼获批用于 ALK 芳基 NSCLC 的主力部队复发。

类似物复发的 3 个主要抗药性系统为：靶点的等位基因相反，驱动器启动时和表型转化。ALK 突变或 ALK 扩增等靶点相反再次发生 30% 克萘替尼抗药性 ALK 特征性。中枢神经系统（CNS）是克萘替尼复发少用的成效各部位，70% 病患者都再次发生 CNS 成效。二代药品对于包括 CNS 肿瘤在内的克萘替尼难治 ALK 特征性 NSCLC 病患者不具备活性。

J-ALEX 科学研究：alectinib 队内复发医学获利更多

第一个评核二代 ALK 肽主力部队复发的 III 期科学研究为 J-ALEX 科学研究，分析表明 alectinib 巴罗萘替尼不具备总体顺延的 PFS（HR -0.34，p＜0.0001）。中位随访 12 月底，中位 PFS 分别是未达到对比 10.2 个月底。Alectinib 或许巴罗萘替尼耐受性极佳，更为严重过多事件真相（SAE）患病率分别是 14.6% 对比 26%，过多事件真相（AE）导致停药比例分别是 9% 对比 20%。

衡量二代 ALK 肽作为主力部队复发的急于与否的新方法，就是二代 ALK 肽队内复发否巴罗萘替尼序贯二代药品不具备更多的医学获利。参考 J-ALEX 的结果，Alectinib 队内复发的中位 OS 将近 20 个月底，而克萘替尼队内复发的 OS 是 11 个月底，克萘替尼抗药性后 alectinib 的 OS 是 9 个月底。因此，alectinib 队内复发或许巴罗萘替尼序贯 alectinib 不具备更多的医学获利。

但仅仅基于此科学研究就相反规范复发或许还控方，因为此科学研究仅在日本进行，而世界科学研究 ALEX 结果还未知。有研究者担心一旦开始将这些药品作为主力部队复发，不足之处复发考虑将有限。

近些年，Solomon 等交待 lorlatinib 在 26 名拒绝接受二线或更多 ALK 肽复发后的病患者中 ORR 42%，中位 PFS 9.2 个月底，或许提示拒绝接受 alectinib 复发成效后还可以可用其他 ALK 肽。

ASCEND-4 科学研究：ceritinib 是另一个主力部队考虑

对比 ceritinib 和复发的 ASCEND-4 结果从未公告。中位随访 19.7 个月底，ceritinib 的 PFS 总体顺延（16.6 对比 8.1 个月底，HR 0.55，p＜0.001）。虽然颅内 ORR 73%，脑部转移病患者可用 ceritinib 的 PFS 获利或许较少（10.7 对比 6.7 个月底，HR 0.70）。药品就其 AE 患病率分别是 16% 对比 15.4%。这些分析表明 ceritinib 是 ALK+NSCLC 病患者的另一个主力部队考虑。

盼望 NCI ALK MATCH 科学研究：回答最佳可用先后顺序的解决办法

还有一个没回答的解决办法，就是 ALK 肽的可用先后顺序解决办法。近些年信息表明将近 50% 二代药品抗药性由 ALK 抗药性突变引起，高于克萘替尼的 30%。还不吻合否 ALK 肽的可用先后顺序导致特定抗药性系统再次发生。因此，最佳可用先后顺序根本无法由医学试验来回答，比如正在进行的 NCI ALK MATCH 科学研究。

联合复发确实也是一种延缓抗药性的方式。另外，抗病毒 PD-1 药品对于 ALK+病患者无效，此类病患者肿瘤细胞的启动时确实也必需其他致病药品或者联合复发。

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编辑：汪宇慧